一、GMP认证与臭氧灭菌的关系
     我国GMP条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求。在GMP验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌方法。与各种传统灭菌方法相比，臭氧灭菌有许多特点，因此，臭氧灭菌在药品生产中具有广泛的用途。目前应用比较广泛的有：①对管道容器的灭菌；②利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；③对辅助材料和工作器具的灭菌；④对密闭空间的灭菌；⑤对药厂用水和灭菌处理。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。
    GMP是我国药品生产企业管理的基本法则。目前我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家GMP认证要求者就要被淘汰，就不能继续进行该药品生产。所以，当前企业越来越重视GMP的国家认证，也越来越要在认证之前，做好按国家规定的验证工作。在我国GMP中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。当前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇。
为了作到药品的菌检合格：
①要求药品生产和环境是合格的，不同剂型的药品生产车间洁净区应划分下列不同的洁净级别
②1998版GMP附录中对GMP的验证规定了尘粉和微生物的具体要求
③GMP对无菌药品的具体要求
    水消毒无菌药品生产环境的空气洁净级别要求：
    为了达到上述要求，我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢？当前有四种灭菌方法。其中臭氧灭菌是其中一项重要方法。但无论用什么样的消毒方法，都要达到上述规定，臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段，人们对它的要求更严而且更为省事易行，否则就难以立足。所以说，GMP验证对臭氧灭菌提出了严格要求。

二、臭氧灭菌与传统灭菌方法的比较
1、传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点
     传统的灭菌方法主要有三种：一是紫外线灭菌，二是试剂灭菌，三是加热灭菌。这些方法已被人们习惯使用，其安全性可靠性已被长期的实践所确认，人们对它们放心。但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷。

    紫外线以光波辐射作用杀菌，光波为直线传播，其照射强度与距离平方成反比，只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果。并且所有紫外线的杀菌能力随使用时间的增加而减弱。紫外线灭菌的主要问题在于：它穿透能力小，在紫外线照射不到的地方，消毒效果不好；其杀毒能力随着使用时间的增加而减少，而且灯管寿命短，更换过于频繁，运行费用高。
    化学试剂灭菌，药味大，不能自然排出，需要空调长时间置换新风，从而增加了能耗。同时也存在二次污染的问题，剩余的药物直接排入大气，造成对周围环境的污染，如甲醛熏蒸，操作麻烦，熏蒸时间长，有二次污染物，对人体有一定的危害。做一次甲醛需8个小时，残留物附着洁净的墙壁上和设备的表面上，需要擦除。在消毒后的几天内，其悬浮粒子数会增加。而且要求风管为不锈钢管，这也增加了一次性投资费用。
    加热灭菌包括干热和湿热，其缺点是温度高，能耗大，有的物品如原材料，仪表仪器，塑料制品等就不宜加热。
2．臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点：
●较高的扩散性：臭氧为气体，扩散性好，无死角，浓度分布均匀。
●杀菌能力强：臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当，高于其它消毒剂。
●广谱性：适合多种致病微生物，对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病菌、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。
●原料易得：臭氧设备是利用我们周围的大气制取，不需储藏设施，节省原材料储藏所需的占地面积。
●环保性：臭氧能快速分解成氧气和单原子氧，单原子氧又可自身结合成氧分子，故没有二次污染的问题。被公认为是绿色消毒剂。
附：在我国的GMP验证中，对臭氧有一段全面的介绍：
“科学研究表明，臭氧具有强烈的杀菌作用”。
“臭氧（O¬3）的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧气（O2）和单个氧原子（O）；后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞，将它杀死，多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子（O2），不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不但对各种细菌（包括肝炎病毒，大肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对杀死霉素也很有效。”
    另外在我国卫生部1991年颁布的“消毒技术规范”中。对臭氧的杀菌作用，使用范围及使用方法都有明确的规定。其中对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定：“4.12.2杀菌作用：臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌霉体和芽胞，病菌、真菌等，可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度比氯快。”
以上这些都是我们国家的法规，充分说明了臭氧灭菌的原理和特点，它既是制药厂选用臭氧灭菌工艺的依据，也是臭氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推动力。

三、臭氧灭菌在药品生产的应用
   尽管在我国的GMP验证中早已推荐了臭氧灭菌方法，但臭氧在药品生产中的应用是在近二年才开始热起来。用得比较成功的有以下几个方面：
（一）容器的消毒灭菌
   在药品生产中，坛坛罐罐用的很多，分别用管道阀门，仪表连接起来，组成一个生产单元。对它的
消毒，传统方法中比较好的是用酒精浸泡。反应罐，储存罐小的一吨半吨，大的十吨几十吨，都要罐满
酒精，酒精用量之多可想而知。消毒完毕后，再将酒精放掉，但在转弯抹角处，仪表阀门的接头处，还会有酒精的残留，去除这些残留酒精，要用氮气吹，直到吹干为止。酒精用量多，消毒时间长，操作过程复杂。用高压蒸气也存在同样的问题，都很费力。

   现在用臭氧消毒技术来代替，相对来说要省事的多。具体方法是：将高浓度的臭氧直接打入管道容器，保持臭氧尾气有一定的浓度，就可以达到消毒灭菌的要求。因为是对管道容器进行表层的消毒，所以臭氧浓度用的高一点，我们的设计浓度大于50ppm。

    用臭氧对管道容器做消毒灭菌的优点非常明显，臭氧发生器可以流动使用，对不同的罐进行消毒，每个生产单元在每次换料前，都可以及时得到消毒，使用效率很高，很方便，不要用那么多的酒精，不要用氮气，也不要用高压蒸气。所以在制药厂得到广泛应用。
（二）利用中央空调净化系统对洁净区的消毒灭菌
    在制药厂，一般来说，洁净区面积较大，多用中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛熏蒸，如上所述，甲醛熏蒸的弊病不少，用臭氧消毒来代替是一个好方法。其方法是：将臭氧发生器直接放在空调系统的风道中（称为内置式发生器）。臭氧随着风道的气流，送入各洁净区，对洁净区进行消毒灭菌，剩余臭氧吸入回风口，由中央空调带走。也可以将臭氧发生器放在中央空调管路的外面（称为外置式臭氧发生器），将臭氧打入中央空调的风道中，然后被送入各洁净室。外置式臭氧发生器安装检修方便，但制造成本要高一点。两种方法消毒效果都是一样的。按照卫生部消毒规范的要求，对空气消毒的臭氧浓度是5ppm。但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括了对物体表面的消毒，所以，我们设计的浓度为10ppm。每天上班前开机二小时，下班时关机，就可以保证一天内洁净区的浮游菌和尘降菌达到GMP的要求。
   据检测报告，应用臭氧发生器，各洁净区在40分钟内，臭氧浓度均达到10ppm以上，菌检全部合格。而且每天都合格，完全替代了另人头疼的甲醛大消毒。同时，使非生产作业减少，能耗减少。
（三）无空调净化系统的洁净空间消毒灭菌
    对于中央空调净化系统以外的洁净室，或需要灭菌的其它房间则需单独进行灭菌处理。方法是选用臭氧发生器（移动式臭氧发生器或壁挂式臭氧发生器），直接安装在该房间内。根据需要设定消毒时间，消毒结束便自动关机，所以使用起来更加方便。
   对于有洁净度要求的房间，臭氧发生器机内装有过滤器，使其具有自洁功能。臭氧浓度按10-20ppm设计。按房间空间体积的大小选型使用。只要满足臭氧浓度的要求，就可以达到消毒灭菌的目的。比用化学试剂对房间的熏蒸要省事得多。

（四）物品表面消毒灭菌
   在药品生产过程中，常常要对原材料，工器具，包装物等进行表面消毒，常常使用消毒柜，传递窗等。传统的方法是用紫外线消毒。主要存在问题是消毒不彻底。所以，若使用在诸如传递窗等要求不高的场合是可以的。就杀菌效果来说远不如臭氧的效果好。用臭氧发生器做成的灭菌柜在制药厂是深受欢迎的。只要不怕臭氧腐蚀的东西都可以放在柜内进行消毒。臭氧浓度可达到100ppm 以上。

(五)水的消毒灭菌
    在制药厂用水的地方较多，有医药用水，消毒用水，清洗用水及进引用水等区别。根据不同的水质要求，采用不同的工艺流程，消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果。这里就不再详细介绍了。
四、臭氧灭菌在HVAC系统应用方案
    在医药生产工艺中，对于无菌生产、洁净生产洁净区域环境的微生物进行有效的控制，需要选择适宜的消毒灭菌剂，杀灭洁净环境内和浮在机诫设备、模具、容器、建筑物表面上的杂菌，以保持“无菌药品”生产所必须的相应洁净度环境（无菌室）。
a)     应用机理与优越性
利用HVAC系统的循环风作为臭氧的载体，即将臭氧发生器生产的臭氧气体由HVAC系统中净化风机产生的压力风源，扩散至所控制的整个洁净区域，并且使空气中臭氧浓度均匀，在洁净区域的生产环境中不增加任何消毒设备，即可达到灭菌的目的，同时对HVAC系统起到杀灭杂菌和霉菌的效果，实践发现，该消毒灭菌方式还能对高效过滤器起到容菌疏导作用，延长其使用寿命。
b)    臭氧发生器选型
如何使用臭氧发生器，就必须知道臭氧发生器的评价指标。一般评价一个臭氧发生器最基本的指标是：臭氧产量，臭氧浓度，可靠性、使用寿命，电耗等。用于药厂的臭氧发生器功率比较小，电耗是一个次要条件。
臭氧浓度单位：国际通行用体积百分比浓度标称臭氧浓度。1%空气源臭氧浓度为12.9mg/L。1%氧气源臭氧浓度为14.3mg/L。

   卫生消毒界习惯用ppm做单位，即体积百万分之一。对于空气中的臭氧，1ppm=2.14mg/m3¬
用ＨVAC系统集中投加时，臭氧发生器选用按以下方法计算：首先计算实际臭氧消毒体积，实行体积由三部分组成V=V+V2+V3，V1洁净区空间体积，V2空气净化系统体积，V3补充新风量造成臭氧损失的有效体积，实际计算过程中V3等于循环系统总风量的1.1%。根据《消毒技术规范》及实际应用经验，三十万级取C=2.55ppm=5mg/m3；十万级取C=5ppm=10mg/m3；万级取C=15ppm=30mg/m3；百级取C=20ppm=40mg/m3。W=C*V/S其中
W：实际选用臭氧发生器的产量，单位为g/h
C：车间消毒需保持的臭氧浓度
V：实际臭氧消毒体积
S：臭氧衰退系统0.4208
如工厂为空气灭菌，洁净室所需臭氧浓度定为C=5ppm，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括物体表面的消毒，所以，我们的设计浓度C为10ppm。
工程技术参数
消毒面积S=36*48=1728m2标高H=2.6m 送风量为100000m3/h
根据工厂提供的工程参数
V1=S*H=1728*2.6=4492.8m3
V2忽略不计
V3=100000*1.1%=1100m3
实际臭氧消毒体积V=V1+V2+V3=4492.8+1100=5593m3
所需臭氧投加量W=C*V/S=10*2*5593/0.4208=266g/h
考虑管道及其它因素影响，选择臭氧发生器的产量为280g/h
c)     臭氧发生器安装位置有以下几种方法：
1.     壁挂式或移动式放在单独房间内
2.     组装在空调机组中
3.     在总送风管道内
4.     在总回风管道内
5.     单独设置，只将排气口插入（回）风管道内
现在都多采用第五种方式，称为外置式臭氧发生器。它由一套臭氧发生器产生臭氧，可同时或分时段对一个或多个洁净车间进行消毒灭菌。流程如下：
空压机-富氧机-臭氧发生器-空调总送风管-各净化区。
臭氧发生器把产生的臭氧用尼龙管路直接连接到送风主管道中，利用HVAV系统中净化风机产生的压力源，扩散至所控制的整个洁净区域，此安装方法对新建、改建厂房均适用。对没有HVAC系统的房间，可以把臭氧直接通到房间内，利用内循环，把臭氧扩散至整个房间，同样可以达到消毒灭菌目的。
d)     臭氧灭菌经济效益分析
      (一)     臭氧消毒代替化学试剂熏蒸灭菌，实现了洁净室空调系统节能。
GMP实施指南要求洁净度100级，10000级区域的空调宜连续运行，非连续运行的洁净室，可根据工艺生产要求，在非生产班次时，空调系统宜作值班运行，使室内保持正压。为保证洁净度，一般空
调是连续运转的，只有这样才能避免洁净室受到悬浮粒子和微生物的污染。用臭氧对洁净室进行消毒灭菌，就可以在无菌室不作业时，将空调机组全部停止运行，上班时2小时左右，开风机消毒灭菌换空气即可，实现了洁净室的节能。
如工厂空调系统送风量为100000m3/h，风机总功率按100kw，产品生产按12小时设计，采用臭氧消毒，每天至少减少风机运行时间10小时，以每月生产27天，这样每年生产11个月计可节电：
100×10×27×11=297000kw，如电价为0.6元/kw，全年节约电费：297000×0.6=178200元
（二）节约消毒剂减轻劳动强度，同时解决了消毒剂易燃易爆问题。
（三）由于采用臭氧消毒，可以避免化学药剂熏蒸产生的二次污染问题，而且对空气过滤器有疏导作用，这样就会延长过滤器尤其是高效过滤器的使用寿命，从而节约维护费用。
（四）取消每月二次的大消毒，可延长周期，提高产量。臭氧消毒用于洁净室消毒，不但能满足生产要求，保持良好的工作环境，而且会产生可观的经济效益。

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