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氢分子对糖尿病的作用研究进展
上海预防医学2021年7月第33卷第7期作者单位:上海中医药大学公共健康学院
2 氢分子医学的特点氢是自然界结构最简单的元素，也是构成生物体的基本元素之一。氢分子是单质形式，是一种无色、无味、无臭，且具有一定还原性的气体分子。长久以来，人们一直认为H2是一种性质不活泼的生理性惰性气体。直至2007 年，H2具有选择性清除羟基和过氧亚硝基阴离子而不影响其他具有生理功能的活性氧物质的作用被提出。从此，H2的生物学意义和临床意义日益引起人们的关注。目前的生命科学研究已阐明，H2作为一种选择性抗氧化剂，具有如下特点：良好的生物安全性；分子量极小而可以自由穿透生物膜，分布于体内多个组织器官；选择性抗氧化作用而不干扰人体正常的氧化代谢及相关信号转导过程等。基于以上特点，目前的研究支持H2应用于多类疾病问题， 包括心血管疾病 、神经系统疾病 、消化系统疾病 、呼吸系统疾病 、癌症 、缺血再灌注损伤 、剧烈运动引起的急性氧化应激 、噪声引起的听力损失 、雾霾暴露的肺损伤等。如此看来，H2的物理性质及化学性质使其生物活性对于生命活动的作用不容小觑。H2有望成为一种具有极大潜力的临床预防和治疗手段。
3 氢分子对糖尿病作用的基础研究
1．氢分子对糖尿病血糖控制的作用氢分子能有效控制血糖。Wang等的研究发现，H2饱和盐水能有效提高胰岛素敏感性和降低血糖、血脂，其治疗效果优于吡格列酮。Zhang等通过皮下注射H2的给药途径也发现，H2处理可显著改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，改善糖尿病小鼠的高血糖症。Wang等推测通过减少氧化应激和增强抗氧化系统来改善胰岛素抵抗并减轻糖尿病症状。Kamimura等发现H2在糖原溶液的溶解量明显℀在葡萄糖溶液或水溶液中高一些，推测 H2可以与糖原一起在肝脏中累积和保留，并可以伴随糖原的消耗而释放，从某种程度上解释了H2进入体内的量少且暴露时间短却能发挥有效作用的原因。Shirahata 等发现电化学还原水中H2和Pt纳米颗粒可激活葡萄糖摄取信号转导途径并刺激L6肌管的葡萄糖摄入，从而显著改善肥胖胰岛素抵抗2型糖尿病小鼠的空腹血糖水平及其糖耐受能力。但也有结果不同的研究报道。Amitani 等通过3种类型的糖尿病小鼠（STZ诱导的1型糖尿病小鼠、高脂饮食诱导的2型糖尿病小鼠、遗传性糖尿病 db/db小鼠）研究H2在葡萄糖转运中的作用，发现H2 可以显著增加骨骼肌膜 Glut4 的表达，并改善链脲佐菌素（STZ）诱导的 1 型糖尿病小鼠的血糖控制。但是长期口服H2对肥胖和非胰岛素依赖性 2 型糖尿病小鼠模型的影响很小。Wu等发现富H2水处理可以减弱 STZ 诱导的糖尿病小鼠的心脏功能障 碍，但未能改善糖尿病小鼠的胰岛素敏感性和降低其血糖水平，推测H2对1型糖尿病性心肌病的有益作用可能与血糖控制无关。
2．氢分子对糖尿病并发症的作用视网膜病变是糖尿病严重的微血管病并发症之一，也是致盲的主要原因之一。有研究表明，H2 对视网膜病变有一定的抗氧化作用。H2可以减少糖尿病大鼠视网膜细胞凋亡和血管通透性，并且显著抑制由糖尿病视网膜病变引起的视网膜实质增厚；另一方面可以降低糖尿病大鼠视网膜的氧化应激反应，保护与糖尿病相关的血-视网膜屏障；降低视网膜新生血管的发生，降低血管内皮生长因子的mRNA 转录和蛋白质表达。而刘国丹等通过细胞实验，推测H2通过对Myd88介导 的TLR4炎症信号通路的调节及通路中部分miRNA 的调节，实现对视网膜小胶质细胞炎症损伤的保护作用。神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一， 病变可累神经及周围神经，以后者多见，往往严重影响患者的生活质量和身心健康。有研究发现H2可以通过多种途径发挥神经保护作用，从而改善痛敏症状和神经功能，其可能机制包括抑制外周神经元NF-κB信号通路 、激活外周神经Nrf2/ARE通 道等。另外还发现，H2可抑制高糖处理的大鼠施万细胞的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1 依赖性细胞死亡。针对其他糖尿病相关病变，目前的文献报道较少。关于H2对糖尿病引起的骨质疏松的作用，富H2盐水则起到保留糖尿病大鼠骨量并降低骨折风险的作用。而关于糖尿病创面愈合、糖尿病心血管病变、糖尿病心肌缺血再灌注损伤、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病肾病的研究，均从抗氧化应激和抗凋亡的角度阐明H2对糖尿病相关并发症的作用。
3．氢分子对糖尿病作用的人群研究目前有关H2对糖尿病相关作用的人体试验研究还较少。2008 年 Kajiyama 等进行随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验，发现富H2水的摄入可对2型糖尿病患者和葡萄糖耐量受损患者的脂代谢和糖代谢起到改善作用，并推测富H2水对葡萄糖耐量受损者转变为2型糖尿病有预防作用。该试验虽然样本量偏少，但通过巧妙的研究设计，从人体层面揭示了H2在糖尿病相关领域的作用影响，是挖掘氢分子医学在糖尿病领域的临床应用价值的重要一步。2018 年周晓等探究 H2对 2 型糖尿病患者氧化应激相关指标的作用及影响，发现在干预后，患者血清中氧化物水平低于干预前，而抗氧化物活性高于干预前，可推测H2降低了2型糖尿病患者体内的氧化水平，减轻氧化损伤；同时发现 H2的作用效果与干预前的糖化血红蛋白和低密度脂蛋白水平有一定的相关性。2019 年 Ogawa 等通过多中心的随机双盲对照的临床试验，探讨电解富H2 水对2型糖尿病的作用，发现对于相关指标参数超出参考范围的受试者，电解富H2水干预可以改善其胰岛素抵抗和氧化应激状态，而对于相关指标参数处于正常范围的受试者，电解富H2水的改善作用不明显。如此亦可发现H2对机体的调控作用是选择性的，选择性调控对于健康状态或亚健康状态可以起预防的作用，对于疾病状态则可以发挥治疗作用。
上海预防医学2021年7月第33卷第7期作者单位:上海中医药大学公共健康学院
【项目】 上海市第四轮公共卫生三年行动计划健康教育与促进学重点学科建设项目 （15GWZK1002）
糖尿病及其并发症对于现代人类健康的威胁已不容忽视，为糖尿病及其并发症的防治寻求更有效的手段显得刻不容缓。从目前糖尿病及其并发症的机制研究发现，氧化应激是其发展的重要机制之一，两者间存在密切联系，因而糖尿病的抗氧化治疗逐渐成为新的研究方向。近10年来新兴的氢分子医学，正是以氢分子选择性抗氧化用为核心展开各项基础和临床研究。
上海中医药大学公共健康学院莫若徽，施榕在上海预防医学杂志上发表了题为《氢分子对糖尿病的作用研究进展》的综述，从氢分子在糖尿病领域的基础实验研究和临床试验研究两方面进行综述，为氢分子对糖尿病及其并发症作用的进一步研究提供思路和借鉴。
2 氢分子医学的特点氢是自然界结构最简单的元素，也是构成生物体的基本元素之一。氢分子是单质形式，是一种无色、无味、无臭，且具有一定还原性的气体分子。长久以来，人们一直认为H2是一种性质不活泼的生理性惰性气体。直至2007 年，H2具有选择性清除羟基和过氧亚硝基阴离子而不影响其他具有生理功能的活性氧物质的作用被提出。从此，H2的生物学意义和临床意义日益引起人们的关注。目前的生命科学研究已阐明，H2作为一种选择性抗氧化剂，具有如下特点：良好的生物安全性；分子量极小而可以自由穿透生物膜，分布于体内多个组织器官；选择性抗氧化作用而不干扰人体正常的氧化代谢及相关信号转导过程等。基于以上特点，目前的研究支持H2应用于多类疾病问题， 包括心血管疾病 、神经系统疾病 、消化系统疾病 、呼吸系统疾病 、癌症 、缺血再灌注损伤 、剧烈运动引起的急性氧化应激 、噪声引起的听力损失 、雾霾暴露的肺损伤等。如此看来，H2的物理性质及化学性质使其生物活性对于生命活动的作用不容小觑。H2有望成为一种具有极大潜力的临床预防和治疗手段。
3 氢分子对糖尿病作用的基础研究
1．氢分子对糖尿病血糖控制的作用氢分子能有效控制血糖。Wang等的研究发现，H2饱和盐水能有效提高胰岛素敏感性和降低血糖、血脂，其治疗效果优于吡格列酮。Zhang等通过皮下注射H2的给药途径也发现，H2处理可显著改善糖尿病小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，改善糖尿病小鼠的高血糖症。Wang等推测通过减少氧化应激和增强抗氧化系统来改善胰岛素抵抗并减轻糖尿病症状。Kamimura等发现H2在糖原溶液的溶解量明显℀在葡萄糖溶液或水溶液中高一些，推测 H2可以与糖原一起在肝脏中累积和保留，并可以伴随糖原的消耗而释放，从某种程度上解释了H2进入体内的量少且暴露时间短却能发挥有效作用的原因。Shirahata 等发现电化学还原水中H2和Pt纳米颗粒可激活葡萄糖摄取信号转导途径并刺激L6肌管的葡萄糖摄入，从而显著改善肥胖胰岛素抵抗2型糖尿病小鼠的空腹血糖水平及其糖耐受能力。但也有结果不同的研究报道。Amitani 等通过3种类型的糖尿病小鼠（STZ诱导的1型糖尿病小鼠、高脂饮食诱导的2型糖尿病小鼠、遗传性糖尿病 db/db小鼠）研究H2在葡萄糖转运中的作用，发现H2 可以显著增加骨骼肌膜 Glut4 的表达，并改善链脲佐菌素（STZ）诱导的 1 型糖尿病小鼠的血糖控制。但是长期口服H2对肥胖和非胰岛素依赖性 2 型糖尿病小鼠模型的影响很小。Wu等发现富H2水处理可以减弱 STZ 诱导的糖尿病小鼠的心脏功能障 碍，但未能改善糖尿病小鼠的胰岛素敏感性和降低其血糖水平，推测H2对1型糖尿病性心肌病的有益作用可能与血糖控制无关。
2．氢分子对糖尿病并发症的作用视网膜病变是糖尿病严重的微血管病并发症之一，也是致盲的主要原因之一。有研究表明，H2 对视网膜病变有一定的抗氧化作用。H2可以减少糖尿病大鼠视网膜细胞凋亡和血管通透性，并且显著抑制由糖尿病视网膜病变引起的视网膜实质增厚；另一方面可以降低糖尿病大鼠视网膜的氧化应激反应，保护与糖尿病相关的血-视网膜屏障；降低视网膜新生血管的发生，降低血管内皮生长因子的mRNA 转录和蛋白质表达。而刘国丹等通过细胞实验，推测H2通过对Myd88介导 的TLR4炎症信号通路的调节及通路中部分miRNA 的调节，实现对视网膜小胶质细胞炎症损伤的保护作用。神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一， 病变可累神经及周围神经，以后者多见，往往严重影响患者的生活质量和身心健康。有研究发现H2可以通过多种途径发挥神经保护作用，从而改善痛敏症状和神经功能，其可能机制包括抑制外周神经元NF-κB信号通路 、激活外周神经Nrf2/ARE通 道等。另外还发现，H2可抑制高糖处理的大鼠施万细胞的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1 依赖性细胞死亡。针对其他糖尿病相关病变，目前的文献报道较少。关于H2对糖尿病引起的骨质疏松的作用，富H2盐水则起到保留糖尿病大鼠骨量并降低骨折风险的作用。而关于糖尿病创面愈合、糖尿病心血管病变、糖尿病心肌缺血再灌注损伤、糖尿病勃起功能障碍、糖尿病肾病的研究，均从抗氧化应激和抗凋亡的角度阐明H2对糖尿病相关并发症的作用。
3．氢分子对糖尿病作用的人群研究目前有关H2对糖尿病相关作用的人体试验研究还较少。2008 年 Kajiyama 等进行随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验，发现富H2水的摄入可对2型糖尿病患者和葡萄糖耐量受损患者的脂代谢和糖代谢起到改善作用，并推测富H2水对葡萄糖耐量受损者转变为2型糖尿病有预防作用。该试验虽然样本量偏少，但通过巧妙的研究设计，从人体层面揭示了H2在糖尿病相关领域的作用影响，是挖掘氢分子医学在糖尿病领域的临床应用价值的重要一步。2018 年周晓等探究 H2对 2 型糖尿病患者氧化应激相关指标的作用及影响，发现在干预后，患者血清中氧化物水平低于干预前，而抗氧化物活性高于干预前，可推测H2降低了2型糖尿病患者体内的氧化水平，减轻氧化损伤；同时发现 H2的作用效果与干预前的糖化血红蛋白和低密度脂蛋白水平有一定的相关性。2019 年 Ogawa 等通过多中心的随机双盲对照的临床试验，探讨电解富H2 水对2型糖尿病的作用，发现对于相关指标参数超出参考范围的受试者，电解富H2水干预可以改善其胰岛素抵抗和氧化应激状态，而对于相关指标参数处于正常范围的受试者，电解富H2水的改善作用不明显。如此亦可发现H2对机体的调控作用是选择性的，选择性调控对于健康状态或亚健康状态可以起预防的作用，对于疾病状态则可以发挥治疗作用。
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